DESCRIPCIÓN DEL PRODUCTO: TARKA® es un producto combinado que contiene verapamilo clorhidrato bajo la forma de liberación sostenida y trandolapril.
Trandolapril es la prodroga etil éster de un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina, no sulfidrilo (ECA), el trandolaprilat. La denominación química es: (2S, 3aR, 7aS)-1-[(S)-N-[(S)-1-carboxi-3-fenilpropil] alanil] hexahidro-2-indolino ácido carboxílico, 1-etil éster.
Trandolapril se presenta como una sustancia cristalina incolora, soluble en cloroformo (>100 mg/mL), diclorometano y metanol. Su peso molecular es 430,54 g/mol y su fórmula molecular condensada es C24H34N2O5.
Verapamilo clorhidrato es un inhibidor de la entrada del ion calcio (bloqueador lento del canal o antagonista del ion calcio).
Verapamilo clorhidrato se presenta como un polvo cristalino casi blanco, prácticamente sin olor y con ligero sabor amargo. Es soluble en agua, fácilmente soluble en cloroformo, escasamente soluble en alcohol y prácticamente insoluble en éter.
La denominación química del verapamilo clorhidrato es: benceno-acetonitrilo, a-[3-[{2-(3,4-dimetoxifenil) etil} metil-amino] propil]-3,4 -dimetoxi- a-(1-metiletil) clorhidrato. Su peso molecular es 491,07 g/mol cuya fórmula molecular condensada es C27H38N2O4.HCl.

COMPOSICIÓN
Cada TABLETA DE LIBERACIÓN SOSTENIDA contiene:
Verapamilo clorhidrato 180 mg
Trandolapril 2 mg
Excipientes c.s.p, 1 tableta

INDICACIONES: TARKA® está indicado para el tratamiento de la hipertensión esencial en pacientes cuya presión sanguínea se ha normalizado con los componentes individuales, en la misma proporción de dosis o en los pacientes cuya presión sanguínea no se ha controlado adecuadamente con la terapia individual del trandolapril o del verapamilo.

POSOLOGÍA Y ADMINISTRACIÓN: Debe deglutirse el producto completo, preferiblemente con agua en la mañana después del desayuno.
Adultos: La dosis usual es de 1 tableta diaria.
Ancianos: TARKA®ha sido estudiado solamente en un número limitado de pacientes ancianos hipertensos. Los datos farmacocinéticos muestran que la disponibilidad sistémica del TARKA® es más alta en los ancianos, comparados con los hipertensos más jóvenes. Algunos pacientes ancianos pueden experimentar un efecto reductor de la presión sanguínea más pronunciado que otros.
Niños: TARKA® no se ha estudiado en niños y por consiguiente su uso en este grupo de edad no está recomendado.

PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
Propiedades farmacodinámicas
Trandolapril: El trandolapril suprime el sistema aldosterona-angiotensina-renina en plasma. La renina es una enzima endógena sintetizada por los riñones y liberada a la circulación donde convierte el angiotensinógeno a la angiotensina I, un decapéptido relativamente inactivo. La angiotensina I es luego convertida por la enzima convertidora de angiotensina (ECA), una peptidildipeptidasa, a la angiotensina II. La angiotensina II es un vasoconstrictor potente responsable por la vasoconstricción arterial y la incrementada presión sanguínea, así como también por la estimulación de la glándula adrenal para segregar aldosterona. La inhibición de la ECA resulta en una reducida angiotensina II en plasma, que lleva a una reducida actividad vasopresora y a una reducida secreción de aldosterona. Aunque la última reducción es pequeña, pueden ocurrir pequeños incrementos de las concentraciones de potasio en suero, junto con pérdida de sodio y de líquido.
La suspensión de la retroalimentación negativa de la angiotensina II en la secreción de renina, resulta en un incremento de la actividad de la renina en plasma.
Otra función de la enzima convertidora es degradar el péptido quinina, potente vasodepresivo, la braciquinina, a metabolitos inactivos. Por consiguiente, la inhibición de la ECA resulta en una incrementada actividad del sistema calicreína-quinina circulante y local que contribuye a la vasodilatación periférica, mediante la activación del sistema prostaglandina. Es posible que este mecanismo esté involucrado en los efectos hipotensores de los inhibidores de la ECA y es responsable por ciertos efectos colaterales.
En los pacientes con hipertensión, la administración de los inhibidores de la ECA resulta en una reducción de la presión sanguínea en postura supina y de pie, en casi el mismo grado, sin incremento compensatorio en la frecuencia cardíaca. Se reduce la resistencia periférica arterial sin cambio ni aumento en el gasto cardíaco. Existe un incremento en el flujo sanguíneo renal y la velocidad de filtración glomerular permanece usualmente sin cambio. El logro de una reducción óptima de la presión sanguínea puede requerir varias semanas de terapia en algunos pacientes. Los efectos antihipertensivos se mantienen durante la terapia a largo plazo. La suspensión abrupta de la terapia no se ha asociado con un aumento rápido en la presión sanguínea.
Se establece el efecto antihipertensivo del trandolapril una hora posdosis y tarda al menos 24 horas, pero el trandolapril no interfiere con el patrón circadiano de la presión sanguínea.
Verapamilo: La acción farmacológica del verapamilo se debe a la inhibición de la entrada de los iones calcio, a través de los canales lentos de la membrana celular de las células vasculares del músculo liso y de las células condúctiles y contráctiles del corazón. El verapamilo reduce la presión arterial en reposo y a un nivel dado de ejercicio, al dilatar las arteriolas periféricas. Esta reducción en la resistencia periférica total (después de la carga) reduce los requerimientos de oxígeno del miocardio y el consumo de energía. El verapamilo reduce la contractilidad del miocardio. La actividad inotrópica negativa del verapamilo puede ser compensada con la reducción de la resistencia periférica total. El índice cardíaco no será reducido, excepto en pacientes con disfunción preexistente del ventrículo izquierdo.
El verapamilo no interfiere con la regulación simpática del corazón debido a que no bloquea los receptores beta-adrenérgicos. Por consiguiente, el asma y las condiciones similares no son contraindicaciones al verapamilo.
TARKA®: Ni los estudios animales ni los voluntarios sanos podrían demostrar la farmacocinética ni las interacciones del sistema renina-angiotensina entre el verapamilo y el trandolapril. Por consiguiente, la actividad sinergística observada de estas dos drogas debe ser debida a sus acciones farmacodinámicas complementarias.
En los estudios clínicos TARKA® fue más efectivo en reducir la alta presión sanguínea que cualquiera de las drogas sola.
Propiedades farmacocinéticas
Trandolapril: Después de la administración oral, el trandolapril se absorbe muy rápidamente. Se alcanzan las máximas concentraciones del trandolapril en plasma en casi una hora después de su administración. La biodisponibilidad absoluta del trandolapril está alrededor del 10%.
Trandolapril se hidroliza al metabolito activo diácido, el trandolaprilat. Se alcanza la máxima concentración en plasma del trandolaprilat después de 4 a 10 horas. La biodisponibilidad absoluta del trandolaprilat siguiente a la dosis del trandolapril está alrededor del 70%. Los alimentos no afectan los valores de la Cmáx ni del ABC del trandolaprilat.
El enlace del trandolapril a las proteínas del suero está alrededor del 80% y éste es independiente de la concentración. El volumen de distribución del trandolapril es alrededor de 18 litros. El enlace del trandolaprilat depende de la concentración y varía del 65% a 1000 ng/mL al 94% a 0,1 ng/mL, indicando saturación del enlace al aumentar la concentración. En los voluntarios sanos, el trandolapril desparece rápidamente del plasma con una vida media menor de una hora.
Durante la dosis múltiple del trandolapril se logra el estado de equilibrio en casi 4 días en los voluntarios sanos y en los pacientes hipertensos jóvenes o ancianos.
En estado de equilibrio, la vida media efectiva del trandolaprilat está entre 16 y 24 horas, involucrando una pequeña fracción de la droga administrada, representando probablemente el enlace de la ECA al plasma y al tejido.
Después de la administración oral del producto marcado radioactivo en el hombre, se encontró el 33% de la radioactividad en la orina y el 66% en las heces. Cerca del 10-15% de una dosis administrada de trandolapril se excreta como trandolaprilat en la orina. Una cantidad insignificante de trandolapril se excreta sin cambio en la orina (<0,5%).
Las eliminaciones totales aproximadas del trandolapril y del trandolaprilat del plasma, después de una dosis I.V. de 2 mg, están alrededor de 52 litros por hora y de 7 litros por hora, respectivamente. La eliminación renal del trandolaprilat varía desde 1 hasta 4 litros por hora, dependiendo de la dosis.
Poblaciones especiales
• Población pediátrica: No se ha evaluado la farmacocinética del trandolapril en pacientes menores de 18 años.
• Población geriátrica y género: Se ha investigado la farmacocinética del trandolapril en los ancianos (mayores de 65 años) y en ambos géneros. La concentración del trandolapril en plasma aumentó en los pacientes ancianos hipertensos, pero la concentración del trandolaprilat en plasma y la inhibición de la actividad de la ECA, son similares en los pacientes hipertensos ancianos y jóvenes. La farmacocinética del trandolapril y del trandolaprilat y la inhibición de la actividad de la ECA, son similares en los pacientes hipertensos, hombres y mujeres ancianos.
• Raza: No se han evaluado las diferencias farmacocinéticas en razas diferentes.
• Insuficiencia renal: Comparados con los individuos normales, las concentraciones del trandolapril y del trandolaprilat en plasma son aproximadamente dos veces mayores y se reduce la eliminación renal alrededor del 85% en pacientes con eliminación de la creatinina por debajo de 30 mL/minuto y en los pacientes con hemodiálisis. Se recomienda hacer un ajuste de la dosis en los pacientes con insuficiencia renal.
• Insuficiencia hepática: Después de la administración oral en pacientes con cirrosis alcohólica leve a moderada, las concentraciones del trandolapril y del trandolaprilat en plasma fueron respectivamente 9 veces y 2 veces mayores que en los individuos normales, pero no se afectó la inhibición de la actividad de la ECA. Deben considerarse dosis más bajas en pacientes con insuficiencia hepática.
Verapamilo: Cerca del 90% al 92% del verapamilo se absorbe rápidamente desde el intestino delgado. La disponibilidad sistémica promedio del compuesto sin cambio después de una sola dosis es 22%, debido al extenso metabolismo hepático de primer paso. La biodisponibilidad promedio después de la administración repetida puede aumentar al 30%. La presencia de alimento no tiene efecto sobre la biodisponibilidad del verapamilo.
El tiempo promedio de aparición de la máxima concentración en plasma es de 4 a 15 horas (para las tabletas recubiertas). Se logró la máxima concentración del norverapamilo en plasma alrededor de 5 a 15 horas posteriores a la dosis de las tabletas recubiertas. Se logró el estado de equilibrio luego de múltiples dosis únicas diarias, después de 3 a 4 días. El enlace del verapamilo a las proteínas del plasma está alrededor del 90%.
La vida media de eliminación promedio después de la administración repetida es de 8 horas, 3% a 4% de una dosis se excreta renalmente como droga sin cambio. La excreción del metabolito ocurre en la orina (70%) y en las heces (16%). El norverapamilo es uno de los 12 metabolitos identificados en la orina, que tiene 10% a 20% de la actividad farmacológica del verapamilo y representa el 6% de la droga excretada.
Las concentraciones del norverapamilo y del verapamilo en estado de equilibrio son similares. No se altera la cinética del verapamilo con el deterioro de la función renal.
La biodisponibilidad y la vida media de eliminación del verapamilo aumentaron en los pacientes con cirrosis hepática. No obstante, la cinética del verapamilo permanece sin cambio en los pacientes con disfunción hepática compensada. La función renal no tiene efecto sobre la eliminación del verapamilo.
TARKA®: Como no existen interacciones cinéticas conocidas entre el verapamilo y el trandolapril o el trandolaprilat, los parámetros cinéticos de cada droga individual se aplican también al producto combinado.

CONTRAINDICACIONES
TARKA® está contraindicado en:
• Hipersensibilidad a las sustancias activas o a cualquiera de los ingredientes inactivos.
Debido al componente verapamilo clorhidrato, TARKA® está contraindicado en:
• Choque cardiogénico.
• Bloqueo atrioventricular de segundo y de tercer grados, excepto en pacientes con un marcapaso de funcionamiento artificial.
• Síndrome del seno mórbido, excepto en pacientes con un marcapasos de funcionamiento artificial.
• Fibrilación/palpitaciones atriales y síndrome concomitante de Wolff-Parkinson-White.
Debido al componente trandolapril, TARKA® está contraindicado en:
• Historia de angioedema asociado con la administración de un inhibidor de la ECA.
• Embarazo.
• Período de lactancia.

ADVERTENCIAS: Debido al componente trandolapril, son aplicables al TARKA® las siguientes advertencias:
El trandolapril no se debe usar en pacientes con estenosis aórtica u obstrucción del flujo sanguíneo.
• Deterioro de la función hepática: Como el trandolapril es una prodroga metabolizada a su fracción activa en el hígado, debe tenerse precaución especial y hacerse monitorizacíon cercana a los pacientes con deterioro de la función hepática.
• Hipotensión sintomática: En los pacientes con hipertensión no complicada, se ha observado hipotensión sintomática después de la dosis inicial del trandolapril, así como también después del incremento de la dosis del trandolapril. Es más probable que ocurra en los pacientes que han reducido drásticamente el volumen o la sal con una terapia prolongada con diurético, restricción de sal en la dieta, diálisis, diarrea o vómito. Por consiguiente, en estos pacientes debe descontinuarse la terapia diurética y debe corregirse el volumen y/o la reducción drástica de sal antes de comenzar la terapia con el trandolapril.
• Neutropenia/agranulocitosis: En los pacientes tratados con inhibidores de la ECA, se ha observado agranulocitosis y depresión de la médula ósea. Estas reacciones son más frecuentes en pacientes con insuficiencia renal, especialmente aquellos que tienen una enfermedad vascular del colágeno. No obstante, debe considerarse el monitoreo regular de los recuentos de células blancas sanguíneas y de los niveles de proteína en la orina en los pacientes con la enfermedad vascular del colágeno [por ejemplo, lupus eritematoso y esclerodermia (esclerosis sistémica)], asociados especialmente con el deterioro de la función renal y con la terapia concomitante, especialmente con corticosteroides y los antimetabolitos.
• Angioedema: El trandolapril puede producir angioedema, que incluye hinchazón del rostro, extremidades, lengua, glotis y/o de la laringe. Los inhibidores de la ECA han mostrado una tasa más alta de angioedema en los pacientes negros que en los pacientes no pertenecientes a la raza negra.
• Insuficiencia cardíaca: A causa del componente verapamilo, TARKA® debe evitarse en pacientes con disfunción ventricular izquierda severa (por ejemplo, que presenten fracción de eyección menor del 30%, presión pulmonar diacrítica superior a 20 mm Hg o síntomas severos de insuficiencia cardíaca) y en los pacientes con algún grado de disfunción ventricular si estan recibiendo un bloqueador beta-adrenérgico.

PRECAUCIONES
Poblaciones especiales de pacientes: TARKA® no se ha estudiado en niños, por consiguiente no está recomendado su uso en este grupo de edad.
Otras precauciones: Debido al componente del TARKA®, el clorhidrato de verapamilo, debe tenerse precaución al usar el TARKA® en las condiciones siguientes:
• Bloqueo AV de primer grado.
• Hipotensión.
• Bradicardia.
• Función hepática severamente deteriorada.
Debido al componente del TARKA®, el trandolapril, debe tenerse precaución al usar el TARKA® en las condiciones/poblaciones siguientes:
General: En algunos pacientes que ya reciben tratamiento diurético, especialmente si este tratamiento se ha instituido recientemente, la caída en la presión sanguínea al comenzar el tratamiento con el trandolapril puede ser excesiva.
Deterioro renal: Los pacientes con insuficiencia renal severa pueden requerir dosis reducidas del trandolapril. La evaluación de los pacientes hipertensos debe incluir siempre la valoración de la función renal.
En los pacientes con insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca congestiva, estenosis bilateral de la arteria renal o estenosis unilateral de la arteria renal, en individuos en quienes funciona un solo riñón (por ejemplo, pacientes con transplante renal), existe un riesgo de deterioro de la función renal. Algunos pacientes hipertensos, sin enfermedad renal preexistente aparente, pueden desarrollar aumentos del nitrógeno ureico en sangre y de la creatinina en suero, cuando se administra el trandolapril simultáneamente con un diurético.
Hipercalemia: TARKA® puede producir hipercalemia en pacientes hipertensos, especialmente aquellos que presentan disfunción renal.
Cirugía/Anestesia: En los pacientes sometidos a cirugía o durante la anestesia con agentes que producen hipotensión, el trandolapril puede bloquear la formación de la angiotensina II, secundaria a la liberación compensatoria de la renina.

INTERACCIONES DE LA DROGA: Debido al componente verapamilo clorhidrato, las siguientes son las potenciales interacciones de la droga con TARKA®:
Los estudios metabólicos in vitro indican que el verapamilo clorhidrato se metaboliza con las isoenzimas CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 y CYP2C18 del citocromo P450. El verapamilo ha mostrado ser un inhibidor de las enzimas CYP3A4. Se han reportado interacciones clínicamente significativas con los inhibidores de la isoenzima CYP3A4, produciendo elevación de los niveles de verapamilo en plasma, mientras que los inductores de la isoenzima CYP3A4 han producido una reducción de los niveles de verapamilo en plasma, por consiguiente, los pacientes se deben monitorizar por interacciones de la droga.
La tabla siguiente proporciona un listado de las potenciales interacciones de la droga debido a razones farmacocinéticas:
Potenciales interacciones de la droga asociadas con el verapamilo:

Droga administrada concomitantemente	Potencial afecto sobre el verapamilo o sobre la droga administada de forma concomitante	Comentario
Bloqueadores alfa
• Prazosin	Aumento de la Cmáx del prazosin (aprox. 40%) sin efecto sobre la vida media.	Sigue información adicional.
• Terazosin	Aumento del ABC del terazosin (aprox. 24%) y de la Cmáx (aprox. 25%).
Antiarrítmicos
• Flecainida	Mínimo efecto sobre la eliminación de la flecainida del plasma (< ~10%); sin efecto sobre la eliminación del verapamilo del plasma.	Sigue información adicional.
• Quinidina	Disminución de la depuración oral de quinidina (~35%).
Antiasmáticos
• Teofilina	Disminución de CL oral y sistémico (aprox. 20%).	La reducción del CL se vio disminuida en fumadores (aprox. 11%).
Anticonvulsivantes
• Carbamazepina	Aumento de la ABC (aprox. 46%) en pacientes con epilepsia parcial refractoria.	Sigue información adicional.
Antidepresivos
• Imipramida	Aumento del ABC de imipramina (aprox. 15%).	Ningún efecto en el nivel del metabolito activo, desipramina.
Antidiabéticos
• Gliburide	Aumento del Cmáx de gliburide (aprox. 28%), ABC (aprox 26%).
Antiinfecciosos
• Eritromicina	Posible aumento en los niveles de verapamilo.
• Rifampina	Disminución del ABC de verapamilo (aprox. 97%), Cmáx (aprox. 94%), biodisponibilidad oral (aprox. 92%).	Sigue información adicional.
• Telitromicina	Posible aumento en los niveles de verapamilo.
Antineoplásicos
• Doxorubicin	Disminución de la vida media de doxorubicin (aprox. 27%) y Cmáx. (aprox. 38%)*.
Barbitúricos
• Fenobarbital	Aumento de la depuración oral de verapamilo (aprox. 5 veces).
Benzodiazepinas y otros ansiolíticos
• Buspirone	Aumento del ABC de buspirone, Cmáx. aproximado de 3,4 veces.
• Midazolam	Aumento del ABC de midaxolam (aprox. 3 veces) y Cmáx . (aprox. 2 veces).
Beta-bloqueadores
• Metoprolol	Aumento de la ABC de metoprolol (aprox. 32,5%) y Cmáx(aprox. 41%) en pacientes con angina.	Sigue información adicional.
• Propranolol	Aumento de la ABC de propranolol (aprox. 65%) y Cmáx(aprox. 94%) en pacientes con angina.
Glicósidos cardíacos
• Digitoxina	Disminución de la depuración corporal total de digitoxina (aprox. 27%) y depuración extrarenal (aprox. 29%).
• Digoxina	Sujetos sanos: Aumento del Cmáxde digoxina en aproximadamente 45-53%. Aumento de la Cssde digoxina en aproximadamente 42% y aumento del ABC de digoxina en aproximadamente 52%.	Reducir la dosis de digoxina.
Antagonista receptor H2
• Cimetidina	Aumento de la ABC del R-verapamilo (aprox. 25%) y S-verapamilo (aprox. 4%) con la correspondiente reducción en la depuración del R-y S-verapamilo.
Inmunológicos
• Ciclosporina	Aumento del ABC, Css, Cmáxaprox. 45% de la ciclosporina.
• Sirolimus	Posible aumento de los niveles de sirolimus.
• Tacrolimus	Posible aumento de los niveles de tacrolimus.
Agentes reductores de lípidos
• Atorvastatina	Posible aumento de los niveles de atorvastatina.	Sigue información adicional.
• Lovastatina	Posible aumento de los niveles de lovastatina.
• Simvastatina	Aumento del ABC de la simvastatina (aprox. 2,6 veces), de la Cmáx(aprox. 4,6 veces).
Agonistas de los receptores de la serotonina
• Almotriptán	Aumento del ABC (aprox. 20%) y de la Cmáx(aprox. 24%) del almotriptan.
Uricosúricos
• Sulfimpirazona	Aumento de la eliminación del verapamilo oral (aprox. 3 veces) y disminución de la biodisponibilidad (aprox. 60%).	Sigue información adicional.
Otras sustancias
• Jugo de toronja	Aumento del ABC del R-verapamilo (aprox. 49%) y del S-verapamilo (aprox. 37%) Aumento de la Cmáxdel R-verapamilo (aprox. 75%) y del S-verapamilo (aprox, 51%)	No se afectaron la vida media de eliminación, ni eliminación renal.
• St. John’s Wort	Reducción del ABC del R-verapamilo (aprox. 78%) y del S-verapamilo (aprox. 80%), con reducciones correspondientes de la Cmáx.

(*) En pacientes con neoplasma avanzado, el verapamilo no afectó los niveles del doxorubicin, ni su eliminación. En los pacientes con cáncer de pulmón de las células pequeñas, el verapamilo redujo la vida media y la Cmáxdel doxorubicin.
Otras interacciones de la droga e información adicional de interacción de la droga:
• Antiarrítmicos, beta-bloqueadores: Potenciación recíproca de los efectos cardiovasculares (bloqueo AV de grado más alto, reducción de la frecuencia cardíaca de grado mayor, inducción de la insuficiencia cardíaca y potenciada hipotensión).
• Antihipertensivos, diuréticos, vasodilatadores: Potenciación del efecto hipotensor.
• Prazosin, terazosin: Efecto hipotensor aditivo.
• Agentes VIH antivirales: Debido al potencial metabólico inhibitorio de algunos agentes VIH antivirales, tales como el ritonavir, las concentraciones del verapamilo en plasma pueden aumentar. Debe tenerse precaución o debe reducirse la dosis del verapamilo.
• Quinidina: Hipotensión.
Puede ocurrir edema pulmonar en los pacientes con cardiomiopatía obstructiva hipertrófica.
• Carbamazepina: Niveles incrementados de carbamazepina.
Esto puede producir efectos colaterales de la carbamazepina, tales como diplopia, cefalea, ataxia o vértigo.
• Litio: Incrementada neurotoxicidad del litio.
Deben controlarse los niveles de litio en suero.
• Rifampina: Puede disminuirse el efecto reductor de la presión sanguínea.
• Sulfinpirazona: Puede disminuirse el efecto reductor de la presión sanguínea.
• Bloqueadores neuromusculares: Puede potenciarse el efecto de los agentes bloqueadores neuromusculares.
• Ácido acetilsalicílico: Incrementada tendencia al sangrado.
• Etanol (alcohol): Elevación de los niveles de etanol en plasma.
• Inhibidores de la HMG -CoA reductasa (“estatinas”): El tratamiento con los inhibidores de la HMG-CoA reductasa (p. ej., simvastatina/lovastatina) en un paciente que toma verapamilo, debe iniciarse a la dosis más baja posible y deben valorarse los incrementos de la misma. Si se debe adicionar el tratamiento del verapamilo a pacientes que ya están tomando un inhibidor de la HMG -CoA reductasa (por ejemplo, simvastatina/lovastatina), se debe considerar una reducción en la dosis de la estatina y revalorarla contra las concentraciones del colesterol en suero.
No existe evidencia clínica directa in vivo de una interacción entre la atorvastatina y el verapamilo, sin embargo, existe un fuerte potencial para el verapamilo de afectar significativamente la farmacocinética de la atorvastatina, de forma similar a la simvastatina y la lovastatina. Debe considerarse tener precaución al administrar simultáneamente la atorvastatina y el verapamilo.
La fluvastatina, la pravastatina y la rosuvastatina no se metabolizan con la isoenzima CYP3A4 y es menos probable que interactúen con el verapamilo.
Debido al componente trandolapril, las siguientes son potenciales interacciones de la droga con TARKA®:
• Terapia diurética: La combinación con diuréticos u otros agentes antihipertensivos puede potenciar la respuesta antihipertensiva al trandolapril.
Los diuréticos ahorradores de potasio (espironolactona, amilorida, triamtereno) o los suplementos de potasio, pueden aumentar el riesgo de hipercalemia, especialmente en insuficiencia renal. El trandolapril puede atenuar la pérdida de potasio causada con los diuréticos tipo tiazida.
• Agentes antidiabéticos: Como con todos los inhibidores de la ECA, el uso simultáneo de medicinas antidiabéticas (insulina o agentes hipoglucémicos orales) puede producir un incrementado efecto reductor de la glucosa en sangre, con mayor riesgo de hipoglucemia.
• Litio: Trandolapril puede reducir la eliminación del litio. Deben controlarse los niveles de litio en suero.
• Otras interacciones: Se han reportado reacciones anafilactoides a las membranas de poliacrilonitrilo de alto flujo usadas en la hemodiálisis, en pacientes tratados con inhibidores de la ECA. Como ocurre con otros antihipertensivos de esta clase química, esta combinación debe evitarse cuando se prescriben inhibidores de la ECA a pacientes con diálisis renal.
Como sucede con todos los antihipertensivos, las drogas AINE pueden reducir los efectos antihipertensivos del trandolapril. Debe incrementarse el monitoreo de la presión sanguínea cuando se adicione un agente AINE o se debe discontinuar su uso en un paciente tratado con el trandolapril.
Los efectos hipotensores de ciertos anestésicos administrados por inhalación pueden incrementarse con los inhibidores de la ECA.
Los citostáticos, los agentes inmunosupresores o los corticosteroides sistémicos, pueden incrementar el riesgo de leucopenia, si se administran simultáneamente con inhibidores de la ECA.

DATOS DE SEGURIDAD PRECLÍNICA: Se observan efectos de toxicidad general en los animales, sólo a exposiciones que están en exceso suficiente de la máxima exposición humana, de forma que cualquier preocupación por la seguridad humana es insignificante. Los ensayos de genotoxicidad no revelaron riesgo especial para los humanos.
Los estudios animales han mostrado que los inhibidores de la ECA tienden a tener un efecto adverso sobre la última etapa fetal del desarrollo, resultando en muerte fetal y anormalidades congénitas, en particular del cráneo. Se ha pensado que estas anormalidades craneanas sean debidas a la actividad farmacológica de estas drogas y están relacionadas con el oligohidramnio (escaso líquido amniótico, menor de lo usual) inducido por el inhibidor de la ECA.

EMBARAZO: El uso seguro del TARKA® en mujeres embarazadas está inadecuadamente documentado. No obstante, existen reportes anecdóticos de hipoplasia neonatal del pulmón, retraso del crecimiento intrauterino, ductus arterioso persistente e hipoplasia craneana, luego de la exposición del feto a los inhibidores de la ECA. Igualmente, la actividad farmacológica de los inhibidores de la ECA es compatible con la posibilidad de hipotensión fetal, lo cual puede asociarse con anuria fetal/neonatal y con oligohidramnios.
Se esperan principalmente efectos teratogénicos cuando se usan inhibidores de la ECA en el segundo y tercer trimestres del embarazo y se desconoce si la exposición del embrión/feto a un inhibidor de la ECA, solo en el primer trimestre, sea teratogénica o embriotóxica/fetotóxica. El uso del TARKA® está contraindicado en el embarazo.

LACTANCIA: El verapamilo clorhidrato se excreta en la leche materna humana y el trandolapril está contraindicado durante la lactancia. Debe discontinuarse la lactancia materna durante la terapia con TARKA®.

EFECTOS SOBRE LA HABILIDAD PARA CONDUCIR Y USAR MAQUINARIAS: Dependiendo de la susceptibilidad individual, puede deteriorarse la habilidad del paciente para conducir un vehículo u operar maquinaria, especialmente en las etapas iniciales del tratamiento. TARKA® puede incrementar los niveles del alcohol en sangre y reducir su eliminación. Por consiguiente, los efectos del alcohol pueden exagerarse.

REACCIONES ADVERSAS
Reacciones durante los estudios clínicos: Las reacciones adversas consideradas probable o posiblemente relacionadas con TARKA®, que fueron observadas en más del 1% de los pacientes, en los 8 estudios clínicos del TARKA® en fase II a IIIb, son descritos en la tabla siguiente:
Dentro de cada clase del sistema corporal las reacciones se clasificaron según la frecuencia, usando la convención siguiente: común (>1/100, <1/10).

Clase del sistema corporal	Frecuencia	Efectos indeseables
Trastornos del sistema nervioso	Común	Cefalea Vértigo
Trastornos cardíacos	Común	Bloqueo AV del primer grado
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales.	Común	Aumento de la tos
Trastornos gastrointestinales	Común	Constipación
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración	Común	Astenia Debilidad

Eventos adversos adicionales clínicamente significativos, observados en los estudios clínicos y/o durante la vigilancia posmercadeo:

Clase del sistema corporal	Efectos indeseables
Infecciones e infestaciones	Bronquitis
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Leucopenia Trombocitopenia
Trastornos del metabolismo y de la nutrición	Hipercalemia
Trastornos psiquiátricos	Ansiedad
Alteraciones del sistema nervioso	Equilibrio deteriorado Insomnio Parestesia Somnolencia Síncope
Alteraciones del ojo	Visión borrosa o visión anormal
Trastornos del oído y del laberinto	Vértigo
Alteraciones cardíacas	Bloqueo AV completo Angina de pecho Bradicardia Palpitaciones Taquicardia
Alteraciones vasculares	Hipotensión Oleadas de calor/rubor
Trastornos respiratorios, torácicos y mediastinales	Disnea Congestión del seno
Trastornos gastrointestinales	Náusea Diarrea Boca seca
Desórdenes de la piel y del tejido subcutáneo	Angioedema Prurito Rash
Desórdenes músculo- esqueléticos y de los tejidos conectivos	Atralgia Mialgia
Desordenes renales	Aumento de la frecuencia y urinarios Urinaria/poliuria
Desórdenes del sistema reproductivo	Impotencia
Desordenes generales y condiciones del lugar de la administración	Dolor de pecho Edema Fatiga
Investigaciones	Aumento del LDH Aumento de la fosfatasa alcalina Aumento de la creatitina sérica Aumento del BUN Aumento del SGOT Aumento del SGPT

Eventos adversos adicionales significativos, observados con verapamilo clorhidrato:

Clase del sistema corporal	Efectos indeseables
Alteraciones del sistema inmunológico	Hipersensibilidad
Alteraciones cardíacas	Bloqueo atrioventricular (1o, 2o, 3o) Paro sinusal Se puede desarrollar insuficiencia cardíaca o la insuficiencia cardíaca existente puede exacerbarse
Trastornos gastrointestinales	Hiperplasia gingival Dolor/malestar abdominal
Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo	Síndrome de Stevens-Johnson Urticaria
Trastornos de las mamas y del sistema reproductivo	Ginecomastia
Investigaciones	Hiperprolactinemia Galactorrea

Eventos adversos adicionales significativos, observados con trandolapril:

Clase del sistema corporal	Efectos indeseables
Alteraciones de la sangre y del sistema linfático	Agranulocitosis
Trastornos del sistema	Reacciones de inmunológico Hipersensibilidad
Trastornos gastrointestinales	Vómito Dolor abdominal Pancreatitis
Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo	Alopecia
Trastornos generales y condiciones del sitio de administración	Fiebre

Eventos adversos reportados con los inhibidores de la ECA como una clase:

Clase del sistema corporal	Efectos indeseables
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Pancitopenia
Alteraciones del sistema nervioso	Ataques isquémicos transitorios
Alteraciones cardíacas	Infarto del miocardio Paro cardíaco
Trastornos vasculares	Hemorragia cerebral
Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo	Eritema multiforme Necrólisis epidérmica tóxica
Trastornos renales y urinarios	Insuficiencia renal aguda
Investigaciones	Hemoglobina reducida Hematocrito disminuido

SOBREDOSIS
Síntomas: La dosis más alta usada en los estudios clínicos fue 16 mg de trandolapril que no produjo signos ni síntomas de intolerancia. Durante la sobredosis de TARKA® pueden ocurrir los siguientes síntomas, debido al componente verapamilo clorhidrato: Hipotensión, bradicardia, bloqueo AV y asístole. Han ocurrido fatalidades como resultado de la sobredosis.
Durante la sobredosis con TARKA® pueden aparecer los siguientes síntomas, debido al componente inhibidor de la ECA: Hipotensión severa, choque, estupor, bradicardia, alteración de los electrólitos e insuficiencia renal.
Tratamiento: El tratamiento de la sobredosis del TARKA® debe ser principalmente de soporte.
El tratamiento de la sobredosis del componente verapamilo clorhidrato incluye la administración de calcio parenteral, estimulación beta-adrenérgica e irrigación gastrointestinal, medidas que se han usado en el tratamiento de la sobredosis con verapamilo clorhidrato. Debido al potencial retraso de la absorción del producto de liberación sostenida, los pacientes pueden requerir observación y hospitalización hasta por 48 horas.
El verapamilo clorhidrato no puede ser removido por hemodiálisis.

ALMACENAMIENTO: No almacenar el producto a una temperatura superior a 25°C. Si es diferente, se deben seguir los requerimientos locales.

PRESENTACIONES: Cajas x 2, 7, 14 y 28 tabletas en blíster de PVC/PVDC – aluminio.

Importado por:
ABBOTT LABORATORIOS S.A.
Av. Brasil 2730,
Lima 21-Perú
Para mayor información llamar al
Telf.: 219-3300 o al 0-800-1-7235